После того, как от Криса какое-то время не поступало никаких известий, Клэр решила отправиться в Раккун-Сити на поиски брата. И попала в довольно странное место - пустынные улицы, нигде никаких признаков жизни. Зайдя в какое-то кафе, она столкнулась с первым зомби, от которого спас её Леон С.Кеннеди. Вместе с новоявленным знакомым они принимают решение добраться до полицейского участка, где, несомненно, более безопасно, чем на улицах, к тому же там Клер сможет найти какое-то объяснение исчезновению Криса. В итоге этого небольшого путешествия по городу в полицейской машине Клер достается пистолет, найденный в бардачке автомобиля, они с Леоном чуть не становятся закуской для зомби, притаившегося на заднем сидении, и наконец, оказываются разделенными горящим автомобилем, таким образом, пробираются в участок разными путями.
В участке Клер встречает маленькую девочку – Шерри Биркин, которая прячется за кабинетом шефа полиции Брайана Айронса. Девочка напугана, за ней охотится некий монстр, которому нужен медальон на её шее. По этой причине она постоянно сбегает от Клер – боится, что рядом с Клер Тиран отыщет её гораздо быстрее, чем когда она одна. В участке Шерри помогает Клер получить один из ключей, в то же время теряет свой медальон, в котором под семейной фотографией спрятано изобретение её отца – образец Джи-вируса.
Тем не менее, Клер удается увести девочку из участка на химическую фабрику. При этом неоднократно столкнувшись с Вильямом Биркиным, в его разных мутационных стадиях. Поскольку Шерри оказывается зараженной паразитом своим собственным мутировавшим отцом – по дороге ей становится плохо, и Клер вынуждена оставить её в безопасном месте. Откуда её потом забирает Леон и относит в поезд. Клер же удается приготовить антидот по указаниям Аннет, после чего, еле успев на поезд, девушка возвращает Шерри к жизни.

"Оставь нас в покое." Клер не могла поверить словам Леона.
"Ты ведь ищешь своего брата, так? Тогда просто иди!" - продолжал Леон.
Клер знала, что Шерри и Леон нуждались в немедленной медицинской помощи, но она не могла больше тратить время.
"Я… Я вернусь. Я обещаю!" С этими словами ее одинокая фигура исчезает в пустыне.

Клер оказывается в тюрьме на острове Рокфорт, принадлежавшем Амбрелле. Поскольку утечка Т-вируса превратила всех на острове в зомби, охранник отпускает Клер из камеры, полагая, что ей все равно не спастись.
Клер знакомится со Стивом Бернсайдом – некогда работашим на Амбреллу вместе с отцом, но также заключенным в тюрьму.
Помимо Стива и Клер на острове есть ещё выжившие – один из хозяев поместья Альфред Эшфорд. Вряд ли можно назвать теплой, Альфред обещает девушке и её спутнику медленную смерть.

Альфред: Теперь, когда ваш рыцарь готов, он может присоединиться к Вам в вашем спуске к смерти.

Клер удается отправить Крису координаты острова и брат немедленно отправляется на поиски сестры.

”Пожалуйста прости меня, Клер.”
Такой фразой Крис заканчивает свое письмо. Он снимает с головы очки, в этот момент мимо него легкими шагами проходит девушка. "Похоже, она одного возраста с Клер" - проносится в его голове. Некоторое время спустя Крис узнает, что его сестра искала его, но была поймана…

Находясь на острове, Клер удается уничтожить одно из чудовищных творений Амбреллы – Тирана Т-078, девушка сбрасывает его с самолета вместе с горючим. После чего они со Стивом отправляются в Антарктику. Там их ожидает новая встреча с Альфредом, а также его настоящей сестрой Алексией и их отцом, ставшим жертвой эксперимента дочери и мутировавшего в нечто совершенно непонятное. Это непонятное Носферату Клер убивает из ружья Альфреда.

Крис, добравшись наконец-то в Антарктику, находит Клер в какой-то слизи, и вытаскивает сестру. Клер умоляет его спасти Стива... Но спасти Стива уже невозможно – когда Клер приходит в темницу, он мутирует и хватает её. Уже будучи готовым убить Клер, вероятно полностью не утратив рассудок, Стив вспоминает девушку и с восплем «Клерррр!!!» отрубает щупальце, держащее её. После чего возвращается к человеческому облику и умирает на руках у Клер.
После этого им предстоит встреча с последней формой Алексии Эшфорд, которую уничтожил Крис.

Вескер, потеряв надежду получить Т-Веронику из тела Алексии, все же находит возможность завладеть вирусом – ведь вирус есть в теле Стива. Но сперва ему надо поквитаться с Крисом. Он уводит Клер, заманивая Криса на битву, которой они оба ждали. И, как нам известно, победитель не определен. Клер ждет брата в самолете, и тот успевает за несколько секунд до взрыва....

Клер: Крис, ты должен мне пообещать, что больше не оставишь меня одну!
Крис: Нет, мы должны кое-что завершить! Амбрелла должна быть уничтожена, они должны заплатить за все!